Durun Kavga Etmeyin Siz Kardeşsiniz (IVIG TEDAVİSİ)

 

Pandemi sürecinin yoğunluğundan henüz çıktığımız bu günlerde biraz olsun rahat nefes alabildik. “Acaba şimdi ne yapmalıyım” sorusu hemen her gün aklımı tırmalamaya başladı, yeniden. Son iki yılda 5 yaş kadar yaşlanmış hissetmekle beraber günler geçtikçe travmanın etkisini atlatacağımdan eminim. Yine olumlu yönünden bakmaya çalışayım.

Daha önce yoğun bakımda kullanmaya fırsat bulamadığımız bazı tedaviler ve cihazlar konusunda uzmanlaştık, hemen 2. atakla birlikte kullanmaya başladığımız nazal yüksek akım (HFNO) cihazlarını ve mekanik ventilatör modlarını yönetmede uzmanlaştık, kendi adıma bu süreçte 4 farklı cihazda bu yöntemin huyunu suyunu deneyimleme fırsatım oldu.

Hani daha önce “bu cihaz yokken insanlar ne yapıyormuş” denir ya ben de şimdiden öyle hissediyorum, şimdi bu modlar sayesinde postop olsun, travma olsun hatta KOAH akut atak olsun acilden entübe postresüsite alınan hastaları çok daha erken ekstübe edebiliyor ve yoğun bakımda kalış süresini kısaltabiliyoruz.

Noninvaziv CPAP maskelerin burun sırtında ve yüz cildinde yaptığı bası izlerini neredeyse görmemeye başladık. Bizim için olduğu kadar hasta konforunu da belirgin arttırdı. Bununla birlikte APRV modunu kullanarak belki mortaliteyi azaltamadık ancak diğer modlarla 70 – 80’ni geçmeyen satürasyon değerlerini 5-10 dk içerisinde %90’ların üzerine çıkarabildik. Sitokin fırtınasını baskılamakta vaskülit hastalarında nispeten deneyimimiz olsa da Tocilizumab ve Anakinra gibi antisitokin tedavileri deneyimleme fırsatı bulduk, kendi başımıza order edebilecek yan etkileri yönetebilecek duruma geldik. Puls KS tedavileri bolca deneyimleme fırsatı bulduk. Bugün size özetlemek istediğim asıl konu yine pandemi döneminde deneyimleme fırsatı bulduğum IVIG tedavisi. 

Sayabildiğim kadarıyla yaşadığımız 4,5-5 atak esnasında yaptığımız tedavilerde zaman zaman artık hasta için eldeki tüm imkanları kullanıp tıkandığımız noktalar oldu. Kendimizi uçurum kenarında her hissettiğimizde yeni bir tedavi arayışına girdik. Yine o dönemlerden birinde 3. atağın başlangıcıydı sanırım. Recovery çalışmasının sonucu henüz benimsenmeye başlanmış, 6mg/gün dekort uygulaması yerleşmeye başladığı dönemdi. O dönemde yaklaşık 30 kadar hastamıza tocilizumab uygulamıştık, Mortalitemiz belirgin azalmıştı, hasta geldiği gibi 35-45 soluyan sat HFNO hatta üzerine rezervuarlı maske takılmasına rağmen %88 lerde olan hastalara 12 saat arayla Tocilizumab verdiğimizde 8-12 saat içerisinde takipnesi azalan ve 24 saat sonrası satürasyonları düzelme eğilimine giren ve takibinde servise çıkarabildiğimiz çok hastamız oldu. Takiben vaka sayıları neredeyse logaritmik artmaya başladığında hastaları servislerden çok daha kötü tablolarla %75-100 akciğer tutulumuyla almaya başladık. Bu aşamada 2-3 doz immun plazma verdiğimiz, Tocilizumab verdiğimiz hastalar yine hayatta kalabildiler ancak HFNO ya bağımlı bir şekilde 10 hatta 20 gün bu halde takip ediyorduk, bu hastalar entübe olduklarında çok hızlı bir şekilde septik tablosuna girip, çoğu zaman CVVHDF kuramadan ex oluyorlardı. Böyle bir ortamda ne yapabiliriz diye düşünürken IVIG tedavisini araştırmaya başladım. Genellikle yüksek doz KS tedaviyle birlikte verildiğini okudum ve bu şekilde uygulamaya başladım. İki hastam HFNO bağımlı hale gelmiş ve artık kaçınılmaz sona gelmiş durumdaydı. İlk olarak bu iki hastaya 30 gr/gün 5 gün IVIG tedavisi uyguladım ve 10 gündür HFNO bağımlı hastalar biri 4 gün diğeri yaklaşık 6 gün sonra solunum yetmezliğinde kurtuldu. Sonrasında bu zamana kadar 250 hastaya IVIG uygulama imkanımız oldu. Kurtarma tedavisi olarak uyguladık. Gerçekten umutların tükendiği anda can simidi gibiydi. 

www. yogunbakimkalite. com	PH	Osmolarite mOsmol/kg (285-295)	Na  mg/100 ml	Stabilizatör	Konsantrasyon	IgA düzeyi mg/ml	Fiyat (TL)	Başlangıç ve Maksimu infüzyon hızları
FLEBOGAMMA	5.0-6.0	240-370	<57	Sorbitol	5 G /100 ml	<0,05	7,586	ilk 30 dakikada 0,01-0,02 mL/kg/ dk maks 0,1 mL/kg/dk
INTRATECT	-	300	<180	Glisin	5 G /100 ml	0,9	8,812	ilk 30 dakikada 0,3 mL/kg/h hızıyla maks.1.9 mL/kg/h
KIOVIG	4,6-5,1	240-300	yok	Glisin	5 G /50 ml	<0,14	8,584
GAMUNEX-C	-	258	-	Glisin	5 G  50 ml (%10)	-	11,590	ilk 30 dakikada 0,3  mL/kg /h maks 4,8 mL/kg/h
IMMUTECT	-	-	-	Glisin	5 G/100 ml	0,9	7,831	ilk 30 dakikada 0,3 mL/kg/h hızıyla 1.9 mL/kg/h
OCTAGAM	5.1-6.0	280-300	35	Maltoz	5 G /100 ml	<0,2	9,446	ilk 30 dakikada 0.01- 0,02 ml / kg/dk maks.  0.12 ml / kg/dk
IG VENA	-	-	54	Maltoz	5 G /100 ml	<0,05	8,235	ilk 30 dk  0,3 mL/kg/h maks 4,8 mL/kg/h
RONSENGLOB	-	-	-	Maltoz	5 G /100 ml	-	9,659
NANOGAM	-	-	-	Glukoz Monohidrat	5 G/100 ml	-	9,764	20 dakikada 0.5 ml/kg/h Maks. 7.0 ml/kg/h
PENTAGLOBIN	-	-	179	Glukoz Monohidrat	2,5 G/ 50 mL	<0,06	4,323	28 mL/saat
PRIVIGEN	4,6-5,0	240-440	18	L-prolin	10 G/100 ml	<0,025	10,254	ilk 30 dakikada 0,3  mL/kg /h maks 4,8 mL/kg/h
TEGELINE	6.6	-	200	Sükroz	5 G/100 ml	<800
VIGAM LIQUID	4.8-5.1	240	57,6	Sükroz	5 G/100 ml	<0.014

Maalesef CARDS vakalarında mucizevi bir ilaç değildi, verdiğimiz vakaların kabaca yarısı hayatta kalabildi. Bununla birlikte CARDS tablosunun en ağırını yaşayan akciğerinin %75-100 ünü kaplayan hastalıkla boğuşan ve savaşı kazanan hastalar için mucizevi sayılırdı. Bir fikir vermesi açısından iki yoğun bakım uzmanı olarak 44 yatakta toplam 2500 (COVİD PCR+ ve şüpheli) vaka takip ettiğimizi düşünürsek, fazlası vardır azı yoktur, yaklaşık %10-15 gerçek CARDS vakasına bu tedaviyi uyguladığımızı düşünebiliriz. Bu tedaviyi endikasyon olduğunu düşündüğümüz her hastaya uyguladık. Etik olmayacağını düşündüğümüz için kontrollü bir çalışma yapmadık.

Hastalarımızı geriye yönelik taramaya devam ediyoruz ve farklı kliniklerden HFNO desteği gerektirecek düzeyde ağır CARDS tablosunda olan ancak IVIG tedavisi verilmeyen hasta grubuyla karşılaştırma planlamamız var.

Gelecekte de pandemi boyutuna ulaşmasa da bu viral salgınların arkasının kesilmeyeceği öngörüsüyle böyle bir çalışmanın kıymetli olduğunu düşünüyorum. Ülkemizde Kırım Kongo Kanamalı Ateşi, Irak’ta Hemorojik Ateş, bu sefer batıdan gelmekte olan Maymun Çiçeği Virüsü…

Pandemi bitti ama son 15 gündür bu ilacı hangi hastalıklarda kullanabilirim diye araştırmaya girdim, öğrendiklerimi sizlerle de paylaşmak istedim.

IVIG üreten firmalar gönüllü bağışçılardan plazmaferez işlemi ile plazmayı alıp bir havuzda biriktirip, ona yakın serolojik işlemden geçiriyorlar, sonrasında plazmadan kriyopresipitat, faktör VIII, Immünglobülinler, alfa-1 antiripsin, Anti-III ve albümin elde ediyorlar ve farklı teknolojileri kullanarak ilaç olarak sunuyorlar.

Elde edilen Ig havuzundan (en az 1000 hastadan oluşmalı) bizim işimize yarayacak IgG kısmını saflaştırmak için çeşitli saflaştırma yöntemleri uygulanıyor. Bununla birlikte eser miktarlarda da olsa IgA ve IgM ürün içerisinde bulunabiliyor. IVIG vereceğiniz hastada IgA eksikliği mevcut ise bu durum sıkıntılı olabiliyor. Şöyleki IgA eksikliği olan hastaların kanlarında %30 hastada IgA ya karşı IgE yapısında antikorlar bulunabiliyor, bu hastalarda anafilaksi gelişme riski var. Bununla birlikte her IgA eksikli olan ve IgA antikoruna sahip hastada anafilaksi gelişmiyor. Bu nedenle de IVIG verilmesi öncesi rutin IgA bakılması önerilmiyor. Yoğun bakımda IVIG vermeyi düşündüğümüz hastalarda birkaç istisna dışında ek olarak yüksek doz KS tedaviler uygulanmakta bu durum anafilaksi riskini azaltıyor olabilir.  Hastalarımızın hiçbirinde çok şükür anafilaksi tablosu görmedik. IgA eksikliği olan hastada IVIG kurtarma tedavisi olarak verilecekse ve daha makul bir tedavi yok ise risk göze alınıp gerekli önlemler alınarak uygulama yapılması düşünülebilir.

Saflaştırma işlemi tamamlanmasından sonra IgG’lerin solüsyon içerisinde çökelmeden stabil kalmasını sağlayacak stabilizatörler denen karbohidratlar (sükroz, maltoz, sorbitol, glisin….vs) ekleniyor.

Daha sonra virüsleri inaktive etmek için 4-5 farklı eliminasyon yönteminden bir ya da daha fazlası uygulanıp zarflı virüsler (HBV, HCV, HIV, EBV, CMV) inaktive ediliyor. Zarfsız virüsler bu işlemler ile temizlenemese bile bu virüslere karşı zaten IVIG’lerin içerisindeki anti HAV ve anti HPV B19 antikorlarının koruyuculuk sağladığı düşünülüyor. Bundan sonra son işlem olarak solüsyondaki prionları inaktive etmek için nanofiltrasyon ya da derinlemesine filtrasyon yapılarak IVIG preperatları kullanıma hazır hale getiriliyor. IVIG şişeleri -2-8 C’de 24-36 ay, 25 C’de ise kutusu içerisinde güneş görmeden 6-12 ay bozulmadan kalabiliyor. Isıtılmadan oda sıcaklığına gelmesi beklenmeli, çalkalanmamalı ve köpürtülmemeli.

IVIG preperatları bir miktar albümin, Na içerdiği, maltoz gibi stabilizatörler içerdikleri ve osmolariteleri nispeten yüksek olduğu için damar içerisine fazlaca sıvı çeken bir tedavi yöntemidir. Bu nedenle sıvı yüklenmesinin sıkıntılı durumlara neden olacağını düşündüğümüz hastalarda uygulama esnasında ayrıca dikkatli olunması gerekmektedir.

Tüm IVIG prospektüslerini incelediğimde “furosemid ile birlikte uygulamayın”, hatta “öncesinde hastayı hidrate edin” şeklinde uyarılar görürsünüz. Bunun nedeni hiperviskoziteye neden olup trombotik olay gelişim riskini azaltma ve renal fonksiyonları bozmama düşüncesidir, mantıklı olmakla birlikte bilimsel dayanağı olan bir görüş değildir. Öngörüdür. COVİD ARDS vakalarımızda İVİG uyguladığımızda rutin olarak 4x1 Furosemid eşliğinde uygulamalarımızı yaptık. İlk iki gün negatif sıvı dengesinde kalmamıza rağmen hastalarımızda azotemi artışı görmedik. 3. 4. günler furosemid dozunu hastanın AÇT dengesine göre ayarladık ve volüm yüklenmesi nedeniyle tedaviyi kestiğimiz hastamız olmadı.

Bu nedenle prospektüslerin “Furosemid tedavisinin eş zamanlı kullanılması düşünülüyor ise hiperviskoziteye neden olabilecek hipovolemiden kaçınılarak uygulanması” şeklinde düzenlenmesinin daha mantıklı olacağı düşüncesindeyim.

COVID hastasının otopsisinde bir akciğerin görüntüsü: 

https://www.nature.com/articles/s41379-020-00661-1?fbclid=IwAR2x5vxxfsCIJwpKMuILbplaIA-gq4LLEuxRwl5iiK0TBjMM_F5TI_OYyAk#Sec9

Söylenene uyup furosemid kullanmasaydık ve bir de üstüne hidrasyon yapsaydık çoğu hastamızda daha baştan kaybetmiş olacaktık. Yoğun bakımda sıklıkla yaşadığımız üzere bazı hastaların normovolemik olabilmesi için diüretikler şart.

Uygulama esnasında dikkat etmemiz gereken bir diğer konu IVIG şiseşinin içerdiği stabilizatör madde. Günümüzde sükroz içeren ürünler pek tercih edilmemekte çünkü sükroz proksimal tübülde metabolize edilemeyip vakoolizasyon oluşumuna, obstürüksiyona ve renal fonksiyonların bozulmasına neden olmaktadır.

Diğer bir stabilizatör olan “maltoz” içeren bir ürün kullandığınız da ise uygulama süresince kan şekeri ölçümlerine dikkat etmeniz gerekir. Kan şekeri ölçümü için kullandığınız glukometre ölçüm yöntemi olarak “glukoz oxidaz” yöntemini kullanıyor ise ölçümler yanlış çıkacaktır. Bu nedenle bu hastalarda farklı bir metod ile kan şekeri ölçümü yapan cihaz kullanmanız gerekir.

Diğer stabilizatörler açısından erişkin hastada çekince yoktur ancak pediatrik yaş grubundaki hastalar için doğuştan metabolizma hastalıklarında sorun yaratabilir.  

Tedavide IVIG ürününün IgA düzeyi, belki Na düzeyi, içerdiği stabilizatör cinsi seçiminizi etkileyebileceği gibi bir diğer faktör de maliyet olabilir. Tabloda verdiğim fiyatlar 20 Mayıs fiyatları olup geçen haftadan bu yana 600 TL artış oldu. Yetmişbeş kilo ağırlığında bir hastaya 0.4 gram/kg/gün dozunda 30 gram/gün tedavi başlamaya karar verdik diyelim, hergün 5 gramlık şişelerden 6 adet kullanacağız. Beş günlük tedavi (30 kutu) 225.000 TL civarında oldukça maliyetli bir tedavi.

IVIG’i ürettik şişesine koyduk. Peki hangi endikasyonlarda kullanalım? Hangi endikasyonda hangi dozda kullanalım?

Yazı tahminimden uzun olacak bu nedenle sıkıcı olmamak adına IVIG etki mekanizmasından kısaca bahsedip bu sorulara bir sonraki yazımda devam edeyim.

IVIG bir immun modülatör, antiinflamatuvar etkinliği ön planda, inflamasyon basamaklarını birçok noktada inhibe ediyor bu özelliği sayesinde, çoğu otoimmun hastalıkta  vücudun kendi kendine zarar verme pahasına ürettiği antikorlara ve sitokinlere adeta “durun kavga etmeyin siz kardeşsiniz” diyip ortalığı yatıştırıyor. 

https://youtu.be/BxZGhzNO_nY?t=84

                            Peki bunu nasıl yapıyor. Çok ayrıntısına girmeden kabaca: 

•        İmmün modülasyon sağlar, (antiinflamatuar etkisi primer hastalığa göre değişir)

•        Proİnflamat sitokin blokajı (IL-1, TNF-alfa, IF gama baskılanır)

•        Antiinflamat mediatör üretim arttırır (IL-10)

•        Anti-compleman etkiler ( c3a ve c5a ya bağlanır) makrofaj fonksiyonlarını suprese eder.

•        Antijen sunan T hc bloke eder (t helper 1-17, apapitozu indükler), regüler T hc lerini arttırır

•        B hc proliferasyonunu azaltarak patojenik Ab üretimini baskılar, Ig katabolizması artar

•        Lenfosit ve monosit apopitozu indüklenir

•        Dentritik hücrelerin farklılaşma/olgunlaşma inhibisyonu

•        Vasküler endotele lökosit adezyonunu inhibe ederler

           Yazının devamında görüşmek üzere, sağlıcakla kalın.